肝癌在中国是一个不容忽视的严重健康问题。根据国家癌症中心发布的数据，2022年全国原发性肝癌发病人数高达36.77万，位列各种癌症新发病人数的第四位，同时其死亡率也位列第二位，全年因肝癌死亡的人数达到了31.65万。这些数据凸显了肝癌对我国公共卫生的巨大挑战。
肝癌主要由肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA）三种不同病理学类型组成，其中HCC占绝大多数（75%～85%）。肝癌的高发与多种因素密切相关，包括乙肝和丙肝病毒感染、长期酗酒、肝硬化以及食用被黄曲霉素污染的食物等。尤其值得注意的是，我国是乙肝大国，乙肝病毒感染是导致肝癌的重要原因之一。
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近年来，随着免疫治疗的迅猛发展，肝癌的治疗格局发生了翻天覆地的变化。免疫治疗以其独特的机制，为不可切除的肝癌患者带来了新的希望。然而，当一线免疫治疗遭遇失败时，如何制定有效的后续治疗方案，成为了医学界亟待解决的重要问题。
当前，对于不可切除的肝癌患者，国际主流的一线免疫治疗主要有两个推荐方案：阿替利珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（atezo-bev）和度伐利尤单抗（durvalumab）联合曲美木单抗（tremelimumab）。这些组合通过激活机体免疫系统，对肝癌细胞发起攻击，显著延长了患者的生存期。
此外，纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）、卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合瑞戈非尼（rivoceranib），以及信迪利单抗（ sintilimab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）生物类似物等组合也在临床上得到了广泛应用。
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但当一线免疫治疗失效后，如何选择二线治疗方案成为了一个棘手的问题。美国ASCO国际指南通常推荐索拉非尼或仑伐替尼等分子靶向药物作为后续治疗，但这些药物在二线治疗中的疗效往往不如一线治疗显著。最近，几项前瞻性临床试验试图探索新的二线治疗方案，但结果并不尽如人意。
1、卡博替尼 Cabozantinib
最近在亚洲进行的多中心II期研究首次展示了卡博替尼在免疫治疗后进展的肝癌患者中的疗效和安全性。该研究包括47名接受过1或更多先前免疫治疗线的患者。
整体中位无进展生存期（mPFS）为4.1个月，中位总生存期（mOS）为9.9个月。在第二线治疗中，卡博替尼与mPFS为4.3个月和mOS为14.3个月。这些数据与索拉非尼和仑伐替尼在第二线治疗中的真实世界疗效相当。
来源：Fulgenzi CAM, Cheon J, D’Alessio A, et al. Reproducible safety and efficacy of atezolizumab plus bevacizumab for HCC in clinical practice: results of the AB-real study. Eur J Cancer. 2022;175:204-213
2、Regorafenib
另一项在韩国进行的前瞻性II期试验中，40名患者被纳入，所有患者都曾接受了至少2个周期的阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗。符合条件的患者在韩国两个学术中心中接受regorafenib 治疗。
mPFS为3.5个月，mOS为9.7个月。客观缓解率（ORR）为10%，疾病控制率（DCR）为82.5%。对于毒性，高等级治疗相关不良事件（TRAEs）并不常见。最常见的3-4级TRAEs包括血小板减少症（5.0%）、手足皮肤反应（2.5%）和疲劳（2.5%）。
来源：Yoo C, Cheon J, Ryoo B-Y, et al. Second-line regorafenib in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) after progression on first-line atezolizumab plus bevacizumab (Atezo-Bev): Phase 2 REGONEXT trial. J Clin Oncol. 2024;42(3_suppl):477-.
3、Regorafenib联合pembrolizumab
在2024年的ASCO年会上，regorafenib联合pembrolizumab被评估为另一种治疗方案，用于在一线免疫治疗后疾病进展的晚期肝癌患者。
在95名患者中，接受过阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的患者被分为队列1（68名患者），接受过不同一线免疫治疗的患者被分为队列2（27名患者）。
在68名患者中，接受过阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的患者，mPFS为2.8个月，ORR为5.9%。对于剩余的27名患者，mPFS为4.2个月，ORR为11.1%。由于随访时间相对较短（中位7.1个月），两组患者尚未达到mOS。
来源：El-Khoueiry AB, Kim T-Y, Blanc J-F, et al. International, open-label phase II study of regorafenib plus pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) previously treated with immune checkpoint inhibitors (ICI). J Clin Oncol. 2024;42:16s (suppl; abstr 4007).
面对二线治疗的挑战，医学界正积极探索新的治疗策略。一方面，基于分子靶向药物的方案在免疫治疗后的疗效正在被不断评估。例如，卡博替尼在免疫治疗后进展的肝癌患者中显示出了一定的疗效和安全性。另一方面，回顾性研究显示，在寡进展患者中添加抗CTLA-4或局部治疗可能带来额外的生存益处。
寡进展是指患者在全身治疗中，除了有限数量的病变外，其余部分保持稳定或缓解。在肝癌中，虽然寡进展现象相对较少见，但针对这些病变进行局部治疗可能为患者带来显著的生存优势。例如，放射治疗、肝动脉化疗栓塞术（TACE）等局部治疗手段，可以与免疫治疗相结合，形成“1+1>2”的治疗效果。
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例如在一项最近进行的回顾性研究中，54名接受免疫治疗后进展的晚期肝癌患者被报告。其中三分之二的患者在免疫治疗后出现了寡进展。对于那些出现寡进展的患者，三分之二的患者接受了某种形式的局部治疗。接受局部治疗的患者的中位总生存期（mOS）比未接受局部治疗的患者更长（46.2 vs 22.2个月）。
最重要的是，由于肝癌的复杂性和异质性，单一的治疗方法往往难以取得理想的疗效。因此，多学科综合治疗模式在肝癌的治疗中显得尤为重要。通过结合内科、外科、放疗科、介入科等多个学科的优势，为患者制定个性化的治疗方案，可以最大限度地提高治疗效果和患者的生活质量。
面对肝癌治疗的重重挑战，尤其在国内医疗体系承受巨大压力的背景下，多学科综合治疗模式（MDT）虽被视为提升治疗效果、实现个性化诊疗的关键途径，但其广泛推广却面临重重困难，如资源分配不均、专业人才短缺及患者信息整合难度大等。这些因素共同作用下，使得许多肝癌患者难以享受到这一前沿治疗模式的全部益处。
在此背景下，椿瑞健康应运而生，我们专注于为重疾患者搭建通往希望的桥梁，特别是为那些渴望获得更先进、更个性化治疗方案的肝癌患者。我们提供全方位、一站式的出国就医咨询与协助服务，旨在帮助患者跨越地域限制，轻松对接境外顶尖医疗机构与专家团队。