你知道吗？我们的身体里有一种叫做B淋巴细胞的“小卫士”，它们负责保护我们免受病菌侵害。但有时候，这些B淋巴细胞会发生异常，变得不受控制地增生，形成一类叫做“成熟B细胞淋巴肿瘤”的恶性肿瘤。
这些肿瘤细胞会占据原本健康的淋巴细胞的位置，在淋巴结、脾脏和骨髓这些地方“安营扎寨”，还可能悄悄跑到身体的其他部位去。
成熟B细胞淋巴肿瘤包括多种类型，其中慢性B淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（B-CLL/SLL）较为常见。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种起源于成熟B淋巴细胞的克隆性增殖性疾病，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结中的积累为特征。患者常表现为淋巴结肿大、肝脾肿大、贫血、血小板减少等症状，且病情进展缓慢，但难以根治。
而小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）则是CLL的淋巴结表现形式，两者在细胞形态、遗传学特征及免疫表型上高度相似，因此被视为同一种疾病的不同阶段或变异型。SLL主要表现为无痛性淋巴结肿大，而全身症状相对较轻。
CLL与SLL虽在临床表现上有所不同，但它们在病理生理上紧密相连，同属于B细胞非霍奇金淋巴瘤的惰性类型，尤其好发于老年人群。随着精准医疗时代的到来，特别是靶向疗法的兴起，为患者带来了前所未有的治疗希望。
在CLL/SLL的治疗版图中，BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂的出现无疑是一个里程碑。
zanubrutinib作为新一代国产BTK抑制剂，通过特异性地阻断BTK蛋白的活性，有效抑制了癌细胞增殖和存活的关键信号通路，从而减缓或阻止疾病进展。其优势在于高选择性、低脱靶效应以及良好的药代动力学特性，使得患者能够耐受更长时间的治疗，且副作用相对较小。
SEQUOIA试验（NCT03336333）是一项旨在全面评估zanubrutinib在CLL/SLL治疗中疗效与安全性的大规模随机对照试验。该试验不仅证实了zanubrutinib单药治疗的有效性，还为其在联合疗法中的潜力奠定了坚实基础。
2023年1月，美国食品和药物管理局（FDA）基于SEQUOIA试验的积极结果，正式批准zanubrutinib用于治疗CLL/SLL，标志着这一创新药物的临床应用迈出了重要一步。
而在2024年欧洲血液学协会大会上公布的SEQUOIA试验第四组（臂D）的初步结果，更是将zanubrutinib与venetoclax的联合治疗推向了聚光灯下。这组研究专注于未经治疗且携带高风险遗传学特征（如17p缺失和/或TP53突变）的CLL/SLL患者。
BCL-2蛋白是细胞凋亡的关键调控因子之一，在CLL/SLL细胞中常过度表达，成为癌细胞逃避凋亡、持续存活的“保护伞”。venetoclax作为一种口服的BCL-2选择性抑制剂，能够特异性地结合BCL-2蛋白，恢复细胞凋亡机制，诱导癌细胞自我消亡。这一机制为CLL/SLL的治疗开辟了新的路径，尤其对于那些传统疗法难以奏效的患者群体。
结果非常振奋人心：在平均随访时间31.6个月内，所有参与联合治疗的患者都对这个治疗有反应，这就是所谓的100%整体响应率（ORR）。具体来说，这个“好反应”分成了几类：
完全响应（CR）：占了46%的患者，意味着他们的病情得到了完全控制，肿瘤完全消失或几乎不可见。
不完全但接近完全的响应（CRi）：虽然不多，只有2%的患者达到这个水平，但他们的肿瘤也大幅度缩小，接近完全消失的状态。
部分响应（PR）：51%的患者属于这一类，他们的肿瘤虽然没有完全消失，但明显缩小了。
部分响应伴淋巴细胞增多（PR伴淋巴细胞增多）：还有2%的患者，他们的肿瘤缩小了，并且身体里的淋巴细胞数量增加了，这是一个好迹象，因为淋巴细胞是免疫系统的重要部分，能帮助对抗癌症。
这些数据清楚地显示，这种联合治疗方法在高风险癌症患者中效果非凡，不仅有效控制了病情，还为将来开发更有效的治疗方案提供了宝贵的参考和信心。
在追求疗效的同时，治疗的安全性与耐受性同样重要。SEQUOIA试验的结果显示，zanubrutinib与venetoclax的联合治疗方案并未显著增加毒性负担，两种药物的毒性特征与单独使用时相似。
尽管中性粒细胞减少症的发生率略有上升，但这并未伴随感染率的显著增加，表明联合治疗在控制副作用方面表现出色。这一发现对于需要长期治疗以维持病情稳定的CLL/SLL患者而言，无疑是一个好消息。
内容来源：doi: 10.1182/blood-2021-148457
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